Claudin18.2靶点开启精准治疗探索配资排名第一，助力靶向治疗决策优化
胃癌作为全球高发的恶性，其高发病率与高死亡率给公共卫生及医疗体系带来了沉重负担。根据《2024年国家癌症报告》，我国每年新发胃癌病例35.87万例，死亡病例26.04万例，分别居癌症新发病例的第五位和死亡病例的第三位[1]。长期以来，晚期转移性胃癌系统治疗主要依赖化疗，患者总体生存期有限且生活质量欠佳，临床对靶向治疗、免疫治疗等新型疗法需求迫切。胃癌在组织学和分子层面表现出显著的异质性，进一步增加了诊断和治疗的难度。在此背景下，Claudin18.2（CLDN18.2）靶点的发现为胃癌靶向治疗带来突破契机，开启了精准治疗新篇章。然而，随着对CLDN18.2的关注，多项研究虽报告了CLDN18.2阳性胃癌的流行率及临床相关性，但因检测方法和免疫组化结果解释标准不同，研究结果存在差异[2-4]。同时，目前针对CLDN18.2在胃癌中的异质性研究尚不充分。此外，CLDN18.2表达与肿瘤免疫微环境（包括PD-L1表达及肿瘤浸润T细胞密度）的关系尚不明确。因此，综合现实世界数据，对于深入理解CLDN18.2的作用以及识别潜在受益群体至关重要。
一项发表于ESMO Open上的研究探讨了在接受一线治疗的无法切除、转移或复发性晚期胃癌/胃食管交界腺癌患者群体中CLDN18.2阳性率情况，聚焦CLDN18.2在胃癌中的表达异质性特征[5]，并对比分析了不同治疗方案下患者的预后情况，为临床决策提供了科学依据。同时，该研究还深入剖析了CLDN18.2与其他胃癌关键生物标志物的相关性，阐明了CLDN18.2表达与临床病理特征及肿瘤免疫微环境之间的关系。本文现对该研究的核心内容进行提炼与解读，以飨读者。
研究设计
本研究共纳入400例接受一线化疗的无法切除、转移性或复发性晚期胃癌及胃食管交界癌腺癌患者。其中，286例手术切除标本采用组织微阵列（TMA）技术构建阵列（每例标本取4个组织芯），同时对114例活检标本实施全切片免疫组织化学（IHC）染色。为进一步验证TMA检测结果的准确性，另从286例手术切除标本中选取85例进行全切片处理。此外，研究还分析了基于CLDN18.2表达状态与不同治疗方案胃癌患者的总生存期（OS），探索了CLDN18.2与其他胃癌生物标志物的相关性，并比较了CLDN18.2与PD-L1状态对免疫细胞密度的影响。
图1. 研究设计示意图
研究结果
研究结果显示，CLDN18.2阳性表达率在不同TMA核心间存在差异：A核心为28.3%，B核心为28.7%，C核心为26.6%，D核心为27.3%。进一步分析显示，175例患者（61.2%）在所有TMA核心中均未检测到CLDN18.2表达；而111例患者（38.8%）在一个及以上TMA核心中呈现CLDN18.2阳性，其中43例（38.7%）表现为CLDN18.2的均匀表达（四个TMA核心均为阳性），其余68例（61.3%）表现出异质性（分别在1、2或3个TMA核心中呈现CLDN18.2阳性的有30例、17例和21例））。
图2. CLDN18.2在各个TMA核心中的阳性表达情况及异质性分析
在整体研究人群中，CLDN18.2阳性状态与OS无显著相关性（CLDN18.2阴性与阳性胃癌患者的OS分别为17.9个月与19.2个月，P=0.116）。在一线治疗中，无论是采用氟嘧啶类药物联合铂类方案（17.9个月 vs 19.2个月，P=0.118），还是化疗联合曲妥珠单抗方案，CLDN18.2状态对OS的影响均未达显著水平。在二线治疗采用紫杉醇单独或联合拉穆单抗方案、所有治疗阶段接受免疫治疗（IO）以及三线或更晚期治疗接受依托泊苷类化疗的患者群体中，CLDN18.2阳性与阴性患者的OS差异亦均无显著差异。值得注意的是，在未接受免疫治疗的346例患者中，CLDN18.2阳性且PD-L1高表达（PD-L1 CPS≥5）组呈现出OS延长的趋势，且与所有其他组相比，该组具有更长的总生存获益（20.1个月 vs 16.5个月，P=0.025）。
图2. 基于CLDN18.2表达状态与不同治疗方案的胃癌患者OS分析
本研究还分析了CLDN18.2表达状态与其他胃癌生物标志物的相关性。结果显示，CLDN18.2阳性胃癌病例常伴HER2阴性特征（P=0.048）和较高的EB病毒（EBV）阳性比例（P=0.001），而CLDN18.2与FGFR2表达和微卫星不稳定性（MSI）状态之间无统计学显著关联（P>0.05）。为探究CLDN18.2阳性胃癌的免疫微环境特征，本研究进行了PD-L1免疫组化检测，发现以CPS1、CPS5或CPS10为截断值时，CLDN18.2阳性胃癌的PD-L1阳性率虽略高于CLDN18.2阴性胃癌，但差异未达到统计学意义（P>0.05）。
图3. CLDN18.2表达状态与其他胃癌生物标志物的相关性
本研究进一步依据PD-L1与CLDN18.2状态对免疫细胞密度进行比较。结果显示，CLDN18.2阳性且PD-L1高表达（PD-L1 CPS≥5）组的免疫细胞密度普遍高于其他组，其中肿瘤中心CD8+T细胞（P<0.001）及肿瘤边缘CD3+、CD4+、CD8+T细胞（P<0.001）的差异尤为显著。在排除微卫星高度不稳定（MSI-H）和EBV阳性病例后，该组免疫细胞密度仍普遍高于其他组，其中CD8+T细胞差异最为明显。此外，采用更高PD-L1截断值（CPS≥10）深入分析发现，虽PD-L1高表达与低表达组间免疫细胞密度差异有所增大，但总体统计学意义未发生显著改变。
图4. 基于CLDN18.2和PD-L1状态的胃癌免疫细胞密度比较
总结
本研究明确了胃癌中CLDN18.2的阳性表达情况及其异质性特征，进一步结合不同治疗方案评估了基于CLDN18.2表达状态的胃癌患者OS获益，为临床治疗决策提供了关键性参考依据。同时，本研究探索了CLDN18.2表达状态与其他胃癌生物标志物的相关性，并基于CLDN18.2和PD-L1状态比较了胃癌免疫细胞密度，初步阐释CLDN18.2表达与胃癌免疫微环境的关系。总之，上述研究结果为CLDN18.2作为胃癌潜在治疗靶点提供了有力依据，并为胃癌的精准诊疗提供了重要的理论依据。然而，本研究结果仍需后续进一步研究加以验证，以明确这些关联的可靠性，并深入探讨它们在新兴疗法应用背景下的实际意义。上述发现为CLDN18.2作为胃癌潜在治疗靶点提供了重要理论支撑，并为胃癌精准诊疗体系的构建奠定了科学基础。然而，本研究结论仍需通过多中心、大样本的前瞻性研究进一步验证，以明确相关分子标志物的临床应用价值，并深入探讨其在新兴疗法中的转化医学意义。
参考文献：
[1] Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. J Natl Cancer Cent. 2024 Feb 2;4(1):47-53.
[2] Pellino A, Brignola S, Riello E, et al. Association of CLDN18 protein expression with clinicopathological features and prognosis in advanced gastric and gastroesophageal junction adenocarcinomas. J Pers Med. 2021;11:1095.
[3] Rohde C, Yamaguchi R, Mukhina S, et al. Comparison of claudin 18.2 expression in primary tumors and lymph node metastases in Japanese patients with gastric adenocarcinoma. Jpn J Clin Oncol. 2019;49:870876.
[4] Dottermusch M, Kruger S, Behrens HM, et al. Expression of the potential therapeutic target claudin-18.2 is frequently decreased in gastric cancer: results from a large Caucasian cohort study. Virchows Arch. 2019;475:563-571.
[5] Kim T Y, Kwak Y, Nam S K, et al. Clinicopathological analysis of claudin 18.2 focusing on intratumoral heterogeneity and survival in patients with metastatic or unresectable gastric cancer[J]. ESMO open, 2024, 9(12): 104000.
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